林尧:破解肿瘤问题的密码

撰文 | 罗恒   采访 | 杜依依   来源:《科学家》   发布时间:2023-06-02

导读:“临床医生提出问题,我们来尝试解决问题,这是基础和临床合作的最好方式。”
  

探索生物学


  二十几年前,林尧第一次在高中的课本上接触到生物学,“当时可能也不是很了解,但我觉得生物挺有意思的”。在此后的二十几年间,缘起于初识生物学的好奇心,林尧开始了他的探索之路。
  林尧在厦门大学完成了本科学业,在英国阿伯泰大学和爱丁堡大学取得了硕士和博士学位,并在爱丁堡大学和剑桥大学担任博士后助理研究员和助理研究员。“那时候刚好有一个外国的老师来我们学校访问,我是他的翻译,在聊天的过程中,他推荐我去留学,所以我在本科毕业后去了英国。”林尧回忆道。
  在硕士阶段,林尧接触到了一个他从未做过的实验——P53蛋白的修饰。P53蛋白自从1979年被首次报道以来,研究已经超过40年了。研究表明,在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变,是肿瘤中最常见的遗传学改变,说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。
  “因为我们实验室的掌门人是P53蛋白的发现者之一,所以他们想做一些P53蛋白修饰的工作。”林尧坦言,当时什么都不懂,几乎是从头开始学,了解蛋白修饰,了解各种生化实验,“我觉得是一个很有趣的过程。”
  林尧的硕士导师手把手地带着他做实验,非常细致认真,给他留下了很深的印象。“硕士导师是希腊人,比较随性,和他学习非常开心,可以说我所有的实验技术是跟着他建立起来的。”到了博士阶段,林尧的博士生导师着重培养了他独立思考的能力,同时给予他很大的自由。“所有的项目都是我自己做的,我感觉到自己逐渐能独当一面,整个过程很开心。”
  2010年,林尧开始在英国剑桥大学开展博士后工作。此时林尧的导师是一个医生,对临床研究颇有想法。“我之前的导师都是生物学方向的,我对临床的了解没有那么多。对我来说,在剑桥最大的收获是和临床医生的交流。”林尧说,现场和临床医生交流对他理解生物医学学科有很大的影响,提供了一个全新看问题的角度,让他受益匪浅。
  2013年,林尧毅然放弃了剑桥大学卓越的科研条件与优渥的收入,返回家乡福建受聘成为一名大学老师,致力于提升祖国生物医学研究水平。
  

与临床联手


  在回国短短3年多的时间里,林尧已发表SCI论文20余篇,参与申请6项发明专利,其中2项排名第一,主持多项国家和省自然科学基金项目,获批科研经费超过300万元。
  2017年,林尧与澳门大学合作的肿瘤免疫治疗研究项目,获国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项“PD-L1表达与KRAS信号通路相关性及其临床应用”——内地与澳门合作专项资助,这也是福建省首次获得此类项目资助。
  林尧介绍说,这个项目主要通过对新型免疫检查点抑制剂类抗肿瘤药物的疗效及作用机制进行研究,找到提高药物疗效、诊断效率的新靶点、新方法。当时,在中国只有澳门和香港批准PD-L1免疫治疗药物上市,林尧考虑到澳门的病人数量会比较多,适合做随访跟踪收样,以此进一步了解病人用药情况。
  但令人遗憾的是,最终对接的样本并不好,临床上的研究没有继续跟进。“当然,我们依托这个项目在基础研究方面发表了很多文章,合作也很顺利,只不过在临床上的反馈并不好。”林尧说,他希望生物医学研究可以反馈到临床,甚至影响临床,这是生物学研究最重要的一个方面,这个项目没有达到他的预期。
  在做好科研的同时,林尧还大力推动对外合作,与福建医科大学附属第一医院等福州多家三甲医院针对福建省高发肿瘤展开合作研究。“我希望的合作方式是临床医生提出问题,我们来尝试解决问题,这是基础和临床合作的最好方式。”在林尧看来,临床上面临着很多具体实际的问题,如果他们能帮助解决这些问题,那必然对临床研究大有裨益。
  从林尧的科研背景来说,他更多考虑的是从信号通路着手进行研究,但这与临床应用之间存在一定的距离。而现在通过与临床医生的交流碰撞,林尧也产生了一些新的想法,比如病人后期的康复研究,特别是运动干预手段。
  过去几十年的国内外研究,证明了运动在预防和治疗人类最凶险疾病——癌症——中的积极作用。运动在国外已经作为“协同药”进入癌症治疗的临床第一线。“运动的确可以提高免疫系统的活性,使抗肿瘤细胞更有效,从而改善癌症治疗效果。我们现在正在做运动干预机制上的探索,这是临床带给我们的新思考。”林尧说道。
  

奇妙的DAPK-1


  2020年,林尧获得了福建省杰出青年科学基金项目“死亡相关蛋白激酶蛋白降解调控通路的研究”。什么是死亡相关蛋白激酶(Death Associated Protein Kinase 1,简称DAPK-1)?这是一种钙离子/钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞凋亡、自噬及增殖等过程中具有重要作用,其功能的缺失与癌症、中风、炎性反应、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等疾病密切相关。
  林尧的前期研究表明UBE2I(又名UBC9,为类泛素小分子蛋白sumo-1 E2)可以调节TSC2介导的DAPK降解。当SUMO信号通路被激活时,DAPK蛋白的表达下调;当SUMO信号通路被抑制时,DAPK蛋白的表达上调,而TSC2蛋白(Tuberous Sclerosis)引导的DAPK蛋白降解受到了抑制。
  因此,林尧在前期基础上利用了点突变技术构建DAPK的缺失突变体,发现SUMO特异性蛋白酶(SENPs)引导DAPK蛋白的稳定性,是通过DAPK蛋白的1-364区实现的。随后,通过软件预测DAPK的SUMO化位点,构建点突变体,林尧发现SUMO信号通路调控DAPK蛋白的表达是依赖于DAPK第141位和167位的赖氨酸残基。“实验发现蛋白酶体抑制剂MG132或共转SENP6均能明显提高DAPK蛋白的表达。同时半衰期实验结果显示,MG132能延长DAPK蛋白的半衰期,但是DAPK两个点突变位点载体DAPK(K141A and K167A)对其半衰期并无影响。因此,我们认为SUMO信号通路调控DAPK蛋白的表达可能是通过溶酶体途径降解来实现的。”林尧解释道。
  此外,林尧还发现蛋白的表达除受到降解和翻译的调控,还受到mRNA的调控。他通过检测DAPK在肝癌细胞中的表达,结果显示DAPK与肝癌患者血清检测到的甲胎蛋白(AFP)具有显著相关性,同时DAPK和肝癌患者的生存率也密切相关。“这些结果告诉我们DAPK作为一个潜在的药物靶点正受到越来越多的重视,并且这有助于我们更加全面深入地了解DAPK蛋白的降解调控,有助于开发与DAPK蛋白相关的新药。”林尧说,目前有一些比较积极的结果,但还要进一步验证,他希望把最好的工作发表出来。
  

全新的开始


  2021年,林尧入职福建中医药大学,担任教授、博士生导师。“我选择福建中医药大学的原因有两个:一是在福建这么多年,和中医药大学的老师都很熟悉,合作紧密;二是中医药大学有附属的医院,和临床方面也有更多的机会合作。”
  来到福建中医药大学后,林尧拟开展在中医理论指导下的中西医结合胃癌防治与康复研究。他认为,胃癌发病周期长,癌前阶段可取样、干预,符合研究需求;挖掘血清生物学标记物,构建胃癌诊断尤其是预警的多组学模型,临床价值高。在研究基础方面,林尧可依托“战略性科技创新合作”重点专项2022年度第一批港澳台项目“血液中胃癌精准诊断指标的多组学挖掘及应用”开展相关研究。
  “这项研究的创新性有4点:一是尝试建立中医的胃癌理论体系,二是系统研究胃癌发生发展的动态过程,三是寻找胃癌发病和干预的物质基础,四是探索与胃癌相关的新分子信号通路。”林尧介绍说,他发现胃癌的模型比较少,希望对此进行细致的研究,并将研究的结果和中药的体系相联系,建立新的中西医防治机制。
  回望过去,林尧的科研生涯已超过20年,在这个过程中,他有开心的事情,却没有遗憾的事情。“遗憾我觉得没有,虽然可能有的时候研究并没有做出结果,但这是科研的常态。”面向未来,林尧说,“我想在中药领域结合我自己之前的工作做出一些成果,在中西医结合领域做出自己的特色。”S
  
  
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